Aqui está o que sabemos sobre segurança CRISPR - e relatos de 'vandalismo genômico'

SÉRIE - PARA ONDE O MUNDO ESTA INDO ? - PARTE 1 - UMA FORTE ILUSÃO KEN ORTIZE CALVARY SPOKANE (Julho 2019).

Anonim

Um filme lançado recentemente chamado "Rampage" apresenta Dwayne "The Rock" Johnson usando uma tecnologia de engenharia genética chamada CRISPR, para transformar um gorila, entre outros animais, em um monstro-dragão voador com dentes gigantescos. Embora isso seja ficção científica, para não mencionar impossível, o filme captura a imaginação do público e seu interesse recente e fascínio com CRISPR.

CRISPR, que significa repetições palindrômicas curtas agrupadas regularmente, era originalmente parte do sistema de defesa bacteriana que evoluiu para destruir o DNA estranho que entrava em uma bactéria. Mas esse sistema também foi capaz de editar o DNA - e agora os geneticistas aperfeiçoaram a tecnologia para alterar as seqüências de DNA que especificamos. Isso gerou enorme entusiasmo e grandes expectativas sobre a possibilidade de usar CRISPR para alterar sequências genéticas para melhorar nossa saúde, tratar doenças, melhorar a qualidade e a quantidade de nossos suprimentos alimentares e combater a poluição ambiental.

Mas alguns trabalhos científicos recentes sugerem que o CRISPR não está isento de problemas. A pesquisa revela que CRISPR pode danificar o DNA que está longe do DNA alvo que estamos tentando corrigir. Como biólogo especializado em câncer na Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh, uso CRISPR em meu laboratório para estudar cânceres humanos e desenvolver maneiras de matar células cancerígenas. Embora a nova descoberta pareça significativa, não acho que essas revelações descartem o uso da tecnologia em um ambiente clínico, mas sugerem que tomemos medidas adicionais de precaução à medida que implementamos essas estratégias.

Tratar doenças humanas

Usar a edição do genoma para tratar doenças humanas é muito tentador. A correção de defeitos genéticos hereditários que causam doenças humanas - como se edita uma sentença - é a aplicação óbvia. Esta estratégia foi bem sucedida em testes em animais.

Nos EUA e na Europa, ensaios clínicos foram planejados para várias doenças humanas. Mais notavelmente, está planeado na Europa um ensaio de fase genética de edição I / II para a β-talassemia humana, um distúrbio hereditário do sangue que causa anemia que requer transfusões de sangue ao longo da vida. Em 2018, um estudo CRISPR para anemia falciforme, outra doença hereditária do sangue causada por uma mutação que deforma os glóbulos vermelhos, está planejada nos EUA.

Para ambos os ensaios, a edição genética é feita ex vivo - fora do corpo do paciente. As células sanguíneas hematopoiéticas, as células-tronco que geram células vermelhas do sangue, são retiradas do paciente e editadas no laboratório. As células são reintroduzidas nos mesmos pacientes após as mutações terem sido corrigidas. A expectativa é que, corrigindo as células-tronco, as células que elas produzem sejam normais, curando a doença.

A abordagem ex vivo também tem sido usada na China para testar tratamentos contra uma variedade de cânceres humanos. Lá os pesquisadores pegam células imunológicas - chamadas células T - de pacientes com câncer e usam CRISPR para impedir que essas células produzam uma proteína chamada PD-1 (programa de morte celular-1). Normalmente, o PD-1 impede que as células T ataquem os próprios tecidos. No entanto, as células cancerígenas exploram este mecanismo de proteção para fugir do sistema de defesa do corpo. A remoção da PD-1 permite que as células T ataquem as células cancerígenas vigorosamente. Os resultados iniciais de ensaios clínicos usando células T editadas por genes parecem misturados.

Em meu laboratório, recentemente nos concentramos no rearranjo cromossômico, um defeito genético em que um segmento do cromossomo salta e se une a partes distantes do mesmo ou diferente cromossomo. Um cromossomo codificado é uma característica definidora da maioria dos cânceres. O exemplo mais famoso de tal alteração é o "Cromossomo Filadélfia" - no qual o cromossomo 9 está conectado ao cromossomo 22 - que causa leucemia mielóide aguda.

Minha equipe usou CRISPR em modelos animais para inserir um gene suicida especificamente para células do câncer de fígado e próstata que abrigam esses rearranjos. Como esses rearranjos cromossômicos ocorrem apenas em células cancerígenas, mas não em células normais, podemos atacar o câncer sem danos colaterais às células saudáveis.

Preocupações CRISPR

Apesar de todo o entusiasmo em torno da edição do CRISPR, os pesquisadores pediram cautela para avançar muito rápido. Dois estudos recentes levantaram preocupações de que CRISPR pode não ser tão eficaz como se pensava anteriormente, e em alguns casos, pode produzir efeitos colaterais indesejados.

O primeiro estudo mostrou que quando a proteína Cas9 - parte do sistema CRISPR que corta o DNA antes de corrigir a mutação - corta o DNA das células-tronco, isso as torna estressadas e impede que sejam editadas. Enquanto algumas células podem se recuperar depois que seu DNA foi corrigido, outras células podem morrer.

O segundo estudo mostrou que uma proteína chamada p53, que é bem conhecida por se proteger contra tumores, é ativada pelo estresse celular. A proteína então inibe a CRISPR de editar. Como a atividade CRISPR causa estresse, o processo de edição pode ser frustrado antes mesmo de realizar sua tarefa.

Outro estudo no ano passado revelou um problema potencial adicional com o uso de CRISPR em humanos. Como CRISPR é uma proteína bacteriana, uma porção significativa da população humana pode ter sido exposta a ela durante infecções bacterianas comuns. Nesses casos, o sistema imunológico dessas pessoas pode ter desenvolvido defesa imunológica contra a proteína, o que significa que o corpo de uma pessoa poderia atacar a maquinaria CRISPR, assim como atacaria uma bactéria invasora ou vírus, impedindo a célula dos benefícios da CRISPR. terapia baseada.

Além disso, como a maioria das tecnologias, nem todas as edições são precisas. Ocasionalmente, o CRISPR tem como alvo os locais errados no DNA e faz alterações que os pesquisadores temem que possam causar doenças. Um estudo recente mostrou que CRISPR causou grandes pedaços do cromossomo para reorganizar perto do local de edição do genoma em células-tronco embrionárias de ratos - embora este efeito nem sempre é observado em outros sistemas celulares. A maioria dos resultados publicados indica que as taxas fora do alvo variam de 1 a 5 por cento. Mesmo que a taxa fora da meta seja relativamente baixa, ainda não entendemos as consequências a longo prazo.

Perigos CRISPR foram sensacionalistas

Os estudos mencionados acima levaram a um excesso de relatos da mídia sobre o potencial efeito negativo de CRISPR, muitos citando o risco potencial de câncer. Mais frequentemente do que não, estes envolvem uma extrapolação exagerada dos resultados reais. Até onde sei, nenhum animal tratado com o sistema CRISPR-Cas9 demonstrou desenvolver câncer.

Estudos mostraram que a edição do genoma baseado em CRISPR funciona de forma mais eficiente em células cancerígenas do que células normais. De fato, a resistência das células normais à edição CRISPR na verdade a torna mais atraente para o tratamento do câncer, uma vez que haveria menos danos colaterais potenciais aos tecidos normais - uma conclusão que é apoiada pela pesquisa em nosso laboratório.

Olhando para o futuro, é óbvio que a tecnologia tem um grande potencial para tratar doenças humanas. Os estudos recentes revelaram novos aspectos de como funciona CRISPR que podem ter implicações para as formas em que estas terapias são desenvolvidas. No entanto, o efeito a longo prazo da edição do genoma só pode ser avaliado após CRISPR ter sido amplamente usado para tratar doenças humanas.

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